Het St. Antonius ziekenhuis is genoemd naar de heilige Antonius van Padua uit de 13e eeuw. Hij was een volksheilige en beschermer van verliefden, reizigers en porseleinwerkers, behoedde tegen demonen, onvruchtbaarheid, schipbreuk en oorlog en werd vooral aangeroepen om verloren voorwerpen terug te vinden. In tegenstelling tot zijn naamgenoot Antonius Abt was hij geen ziekenbestrijder. De aartsbisschop, monseigneur H. van de Wetering heeft vermoedelijk voor Antonius van Padua gekozen vanwege diens grote populariteit.

Op 15 november 1910 was het eerste St Antonius Ziekenhuis gereed, iets buiten de stadsgrens van Utrecht. Het werd gebouwd voor de grote som van 307.000 gulden. Dit ziekenhuis was de opvolger van het St. Andreas Gasthuis uit 1873 en niet van het middeleeuwse St Antonius Gasthuis dat vernoemd was naar Antonius Abt. Dit was het eerste Rooms-katholieke ziekenhuis van de stad, nadat Utrecht in 1580 was overgegaan tot het protestantse geloof. De Zusters van Liefde, congregatie in Tilburg uit 1832, die ook in het St. Andreas Gasthuis werkten, namen de verzorging op zich van de circa 130 zieken. Het ziekenhuis werd bestuurd door een college van regenten, waarvan de aartsbisschop voorzitter was. Aanvankelijk waren er 5 specialisten werkzaam: een internist, een chirurg, een vrouwenarts, een huidarts en een oogarts. In 1937 zijn dat er 11, in 1955 22, in 1980 69 en in 2007 195. Het ziekenhuis groeide uiteraard mee door diverse verbouwingen en kan uiteindelijk 658 patiënten herbergen.

Hart- en longziekten zijn sedert de Tweede Wereldoorlog een speerpunt van het St. Antonius Ziekenhuis geweest met relatief veel specialisten en veel patiëntenbedden. In 1942 wordt het "longteam" opgericht, waarin meerdere specialismen vertegenwoordigd waren, naar analogie van de bekende Mayo Clinics in de Verenigde Staten. Er worden vele grote longoperaties uitgevoerd, aanvankelijk vooral vanwege TBC, maar ook voor andere longaandoeningen, zoals de ziekte van Rendu-Osler-Weber (1962). In navolging van het longteam volgt in 1948 het hartteam. De eerste hartoperatie met gebruikmaking van de hart-longmachine vindt plaats in 1959. In september 1989 wordt de eerste Nederlandse longtransplantatie in het St. Antonius Ziekenhuis verricht.

Het ziekenhuis verhuist naar Nieuwegein in september 1983. De redenen zijn overbebedding in de stad Utrecht, de slechte bereikbaarheid en de ouderdom van het ziekenhuis. Het huidige ziekenhuis is modern, goed bereikbaar en telt 584 bedden. Vrijwel alle specialismen zijn vertegenwoordigd.